2025年1月2日，香港中文大学于君教授团队在《Nature Microbiology》（IF=205）杂志上发表了一项重要研究，题为“肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌”。该研究深入探讨了肠道菌群失衡与肝细胞癌之间的关联，为肝细胞癌的防治提供了新思路。

研究背景

肝细胞癌（HCC）通常伴随着肠道微生物群的变化，但这些变化是否促进癌变迄今仍不明朗。本文的研究发现，使用HCC患者的粪便样本进行的粪便微生物群移植（FMT）不仅会引发小鼠肝脏的炎症和纤维化，还会加速HCC的发展。

研究发现

研究结果显示，HCC-FMT导致小鼠肠道屏障受损，活菌转移至肝脏，并以肺炎克雷伯菌为主。进一步分析表明，肺炎克雷伯菌的表面蛋白PBP1B能够与HCC细胞上的TLR4相互作用，进而激活细胞增殖和致癌信号通路。这些结果强调了肠道微生物群在肝癌发生中的重要作用。

对结果的分析

HCC患者的粪便微生物群能够加速二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝肿瘤发生。研究发现，从健康供体到肝硬化（LC）及HCC患者的粪便样本中，微生物多样性逐步下降，而肺炎克雷伯菌在HCC患者的粪便中高度富集。进一步的实验表明，HCC-FMT会增加小鼠肝脏肿瘤的大小、数量及负荷，显示出HCC相关微生物对肿瘤发生的促进作用。

肠道屏障功能的损害

研究中观测到HCC患者的粪便菌群破坏了小鼠的肠道屏障功能，导致病原体易位。结果证实，HCC-FMT处理小鼠的肠道细胞间连接出现异常，紧密连接消失、粘附连接增大，肠道黏液厚度下降，紧密连接标记物表达下调，使细菌容易侵入黏膜层。

肺炎克雷伯菌的致病机制

通过培养和标记技术，研究发现活菌，特别是肺炎克雷伯菌，在HCC患者的肿瘤组织中富集。质谱分析及16SrRNA测序结果进一步确认肺炎克雷伯菌在HCC肝脏微生物群中的主导地位。

促进癌变的作用机制

为了阐明肺炎克雷伯菌在HCC中的分子作用机制，研究团队发现PBP1B蛋白通过与HCC细胞上的TLR4结合，激活下游信号通路，促进肿瘤发生。这一发现表明TLR4是肺炎克雷伯菌驱动HCC发展的关键靶点。

总结与展望

综上所述，肺炎克雷伯菌作为一种肠道病原体，能够通过增强结肠中巨噬细胞介导的明胶酶活性，破坏肠道屏障，并通过与HCC细胞中的TLR4相互作用，促进肝细胞癌的发生。这一研究揭示了肠道生态失调与肝癌发生间的关系，为尊龙凯时人生就博提供了新的视角，也为未来的HCC防治开辟了新的路径。